黑帮大佬和我的365讲述了人与妖冲突不断的世界中，涂山狐族心怀大义的大当家涂山红红（杨幂 饰）一心冀望两方的平等和和平，为此，她携手人族东方家族遗孤东方月初（龚俊 饰），开启促成缔结人和妖之间的情缘任务，以此抵抗侵蚀庇护涂山上下的苦情树的暗黑力量，瓦解挑拨人和妖之间矛盾的暗黑势力。